Самарқанд музейининг ташкил этилиши энг аввало ўша вақтда мустамлакачи Россия империяси маъмурлари учун ўлкани чуқурроқ ўрганиш, унинг табиий бойликларини ўзлаштириш воситаси ҳисобланган. Шу билан бирга Туркистондаги маҳаллий зиёлилар ва европалик аҳолининг бир қисми учун қадимий асори-атиқаларнинг четга чиқиб кетмаслигини таъминловчи, уларни бир жойга тўпловчи восита эди.

1868 йилда Самарқанд руслар томонидан истило этилгач, кўп ўтмай 1874 йилда шу йили қуриб битказилган Зарафшон округи бошқаруви биноси (ҳозирги Самарқанд шаҳар ҳокимияти биноси)да археологик музей ташкил этилди. Тез орада музейда 5 мингдан зиёд археологик, нумизматик ашёлар ва қўлёзмалар тўпланди. Самарқанд музейи ашёлари 1876 йилда Москвадаги кўргазмада, 1878 йилда Тошкентдаги кўргазмаларда фаол иштирок этди. 1881 йилда император Александр II нинг ўрнига тахтга Александр III нинг келиши Туркистон ўлкасига ҳам таъсир этди. Ўз навбатида Туркистон генерал-губернатор ва Зарафшон округи губернатори ҳам алмашди.

М.Черняев собиқ касбдоши фон Кауфман даврида амалга оширилган ўзгаришларни йўққа чиқара бошлади. Масалан Тошкентдаги халқ кутубхонаси (ҳозирги Ўзбекистон миллий кутубхонаси) Тошкент музейини китоб омборига айлантирилди. 1882-1883 йилларда Самарқанд музейининг коллекцияси ҳам Тошкент музейига олиб кетилди.

Шундай кейин ҳам округ канцеляриясида қолган баъзи археологик ашёлар асосида музей коллекцияси бойишда давом этди. 1894 йилда Самарқандда ўтказилган кўргазмада Самарқанд музейи ашёлари қатнашганлиги бунинг далилидир.

1896 йилда капитан Барщевский коллекциясини 1-гильдия савдогари Решетников сотиб олди ва Самарқанд музейига совға қилди. Шу йил 21 июлда Георгий черкови (ҳозирги вилоят ёзувчилар уюшмаси биноси) биносида Самарқанд музейи расмий равишда қайтадан очилди.

1911 йилда музей учун алоҳида бино қурилди (ҳозирги А.Р. Беруний номидаги ёшлар кутубхонаси биноси) ва музей шу бинога кўчиб ўтди.

1933 йилда музей коллекциясининг бир қисми Регистон ансамблидаги Улуғбек мадрасаси ичига кўчирилди.

1939 йилда савдогар Авраам Калонтаровнинг уйи (ҳозирги вилоят ўлкашунослик музейи биноси) музей учун фойдаланишга топширилди ва музей шу жойда фаолият бошлади.

1979 йилда Регистон майдони яқинида Самарқанд музейи учун янги бино қуриб битказилди ва ушбу бинода 2009 йилгача Самарқанд музейи фаолият олиб борди.

1982 йилда Ўзбекистон ҳукумати қарори билан Самарқанд давлат музей-қўриқхонаси ташкил этилди ва вилоятдаги барча ёдгорликлар ҳамда музейлар ушбу тузилма таркибига киритилди.

2009 йилдан Самарқанд музейи М.Улуғбек кўчаси 148 уйда фаолиятини олиб бормоқда.

2017 йилда Ўзбекистон ҳукумати томонидан Самарқанд музейи учун шаҳарнинг эски шаҳар қисмидан янги махсус бино қуриш учун 70 млрд. сўм маблағ ажратилди ва қурилиш ишлари 2020-2027 йиллар давомида амалга оширилиши белгиланди.

Самарқанд давлат музей-қўриқхонаси таркибига бугунги кунда 8 та музей ва 10 та меъморий ёдгорлик ҳамда 2 та зиёратгоҳ киради. Ушбу музей ва ёдгорликларда 300 га яқин илмий ва бошқа ходимлар меҳнат қилмоқда.